Os cientistas têm reconhecido cada vez mais que o microbioma intestinal desempenha um papel importante na saúde em geral, incluindo a saúde do cérebro. No entanto, os pesquisadores ainda estão trabalhando para identificar quais bactérias específicas estão envolvidas nas doenças e exatamente como elas influenciam o corpo.
Uma bactéria em particular, Morganella morganii, tem sido associada em vários estudos ao transtorno depressivo maior. Até recentemente, no entanto, não estava claro se esse micro-organismo contribui para a depressão, se a depressão altera o microbioma ou se outro fator explica a conexão.
Pesquisadores da Harvard Medical School agora identificaram um mecanismo biológico que reforça a ideia de que M. morganii pode afetar a saúde cerebral. Suas descobertas oferecem uma explicação mais clara de como essa bactéria pode influenciar a depressão.
Publicado na Journal of the American Chemical Society, o estudo aponta para uma molécula desencadeadora de inflamação e sugere um possível novo alvo para diagnosticar ou tratar certos casos de depressão. Ele também fornece uma estrutura para estudar como outros microrganismos intestinais podem moldar a saúde e o comportamento humanos.
“Há uma narrativa vinculando o microbioma intestinal à depressão, e este estudo a leva um passo adiante, em direção a uma compreensão real dos mecanismos moleculares por trás dessa ligação,” disse o autor sênior Jon Clardy, professor Christopher T. Walsh de Química Biológica e Farmacologia Molecular no Instituto Blavatnik da HMS.
Como um Químico Ambiental Desencadeia Inflamação
Os pesquisadores descobriram que um contaminante ambiental chamado dietanolamina, ou DEA, pode às vezes substituir um açúcar álcool em uma molécula produzida por M. morganii no intestino.
Essa molécula alterada se comporta de maneira muito diferente da versão normal. Em vez de permanecer inofensiva, ativa o sistema imunológico, provocando a liberação de proteínas inflamatórias conhecidas como citocinas, especialmente a interleucina-6 (IL-6).
Essa cadeia de eventos fornece uma explicação potencial que liga M. morganii à depressão. Sabe-se que a inflamação crônica desempenha um papel em muitas doenças e também tem sido associada ao transtorno depressivo maior.
Pesquisas anteriores sustentam essa conexão. Estudos ligaram a IL-6 à depressão e também associaram M. morganii a condições inflamatórias como diabetes tipo 2 e doença inflamatória intestinal (DII).
Mais pesquisas serão necessárias para determinar se essa molécula alterada causa diretamente a depressão e para entender quantos casos podem ser influenciados por esse processo.
Novas Possibilidades para Diagnóstico e Tratamento
O DEA é comumente encontrado em produtos industriais, agrícolas e de consumo.
“Sabíamos que micropoluentes podem ser incorporados em moléculas gordurosas no corpo, mas não sabíamos como isso ocorre ou o que acontece em seguida,” disse Clardy. “O metabolismo do DEA em um sinal imunológico foi completamente inesperado.”
Os pesquisadores sugerem que o DEA poderia potencialmente ser usado como um biomarcador para ajudar a identificar certos casos de transtorno depressivo maior.
Suas descobertas também reforçam a ideia de que a depressão, ou pelo menos algumas formas dela, podem envolver o sistema imunológico. Isso levanta a possibilidade de que tratamentos direcionados a respostas imunológicas, como drogas imunomoduladoras, possam ser eficazes para alguns pacientes.
De forma mais ampla, o estudo mostra como uma molécula bacteriana pode alterar a função imunológica humana ao incorporar um contaminante. Essa percepção pode ajudar os cientistas a investigar como outras bactérias intestinais influenciam a imunidade e diferentes sistemas biológicos.
“Agora que sabemos o que estamos procurando, acho que podemos começar a investigar outras bactérias para ver se elas realizam químicas semelhantes e começar a encontrar outros exemplos de como os metabólitos podem nos afetar,” disse Clardy.
Pesquisa Colaborativa Avança a Ciência do Microbioma
Esse avanço foi possível graças à combinação de conhecimentos de dois grupos de pesquisa. O Clardy Lab foca na química de pequenas moléculas produzidas por bactérias, enquanto o laboratório de Ramnik Xavier, professor Kurt J. Isselbacher de Medicina na Massachusetts General Hospital, especializa-se em entender como o microbioma afeta a saúde em nível molecular.
Juntos, essas colaborações avançaram a compreensão de como as bactérias intestinais interagem com o sistema imunológico e influenciam doenças. Seu trabalho recente inclui:
- Demonstrar como uma única bactéria (A. muciniphila), a molécula que produz, a via biológica que utiliza e seus efeitos sobre o corpo estão conectados (protegendo contra inflamação e aumentando a sensibilidade às imunoterapias contra câncer).
- Mostrar que a bactéria intestinal R. gnavus produz uma cadeia de moléculas de açúcar ativadoras de imunidade que podem explicar sua ligação à doença de Crohn e DII.
- Descobrir que uma molécula gordurosa na superfície da bactéria “causadora da garganta inflamada” S. pyogenes pode desencadear o sistema imunológico a liberar citocinas inflamatórias – ajudando a explicar complicações imunológicas severas, possíveis ligações a doenças autoimunes como lúpus, e maneiras de melhorar imunoterapias contra câncer.
Essa molécula gordurosa pertence a um grupo chamado cardiolipinas, que são conhecidas por estimularem a liberação de citocinas. No novo estudo, os pesquisadores descobriram que quando o DEA é incorporado na molécula produzida por M. morganii, essa começa a se comportar como uma cardiolipina, desencadeando inflamação.
Autoria, Financiamento e Declarações
Sunghee Bang e Yern-Hyerk Shin são co-primeiros autores. Autores adicionais incluem Sung-Moo Park, Lei Deng, R. Thomas Williamson e Daniel B. Graham.
O co-autor Xavier é um membro do instituto central do Broad Institute do MIT e Harvard, onde também dirige o Klarman Cell Observatory e o Programa de Imunologia e co-dirige o Programa de Doença Infecciosa e Microbioma.
Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (subvenção R01AI172147) e pela Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust (2023A004123). Os autores também reconhecem o HMS Analytical Chemistry Core, o HMS Bio-molecular NMR Facility (anteriormente East Quad NMR facility; NIH OD028526) e o Institute of Chemistry and Cell Biology (ICCB)-Longwood Screening Facility.
