Uma equipe internacional de cientistas revelou como anéis de DNA fora de controle, que flutuam fora de nossos cromossomos — conhecidos como DNA extrachromossômico, ou ecDNA — podem impulsionar o crescimento de uma grande proporção de glioblastomas, o câncer cerebral mais comum e agressivo em adultos. A descoberta pode abrir caminho para abordagens muito necessárias para diagnosticar o glioblastoma precocemente, monitorar seu progresso e tratá-lo de maneira mais eficaz.
Os achados, publicados em 8 de setembro na Cancer Discovery, são os primeiros a sugerir que anéis de ecDNA contendo genes que induzem câncer frequentemente aparecem nas fases iniciais do desenvolvimento do glioblastoma — e em alguns casos, até mesmo antes do tumor ter se formado completamente. Essa chegada precoce pode preparar o terreno para o rápido crescimento do câncer, sua adaptabilidade e resistência ao tratamento.
O estudo foi liderado pelo Dr. Benjamin Werner da Queen Mary University of London e pelo Professor Paul Mischel da Stanford University, ambos parte da equipe eDyNAmiC do Cancer Grand Challenges, assim como o Professor Charlie Swanton do The Francis Crick Institute.
Enfrentando os maiores desafios do câncer
O glioblastoma é um dos cânceres mais desafiadores de tratar, com sobrevida média permanecendo em cerca de 14 meses e poucas melhorias nas últimas décadas. Novas abordagens para detecção precoce e tratamento mais eficazes são urgentemente necessárias.
O ecDNA está emergindo como um jogador potencialmente importante em muitos cânceres adultos e pediátricos, incluindo o glioblastoma, mas seu papel é complexo e misterioso. A iniciativa Cancer Grand Challenges — fundada pelo Cancer Research UK e pelo National Cancer Institute dos EUA — identificou a compreensão do ecDNA como um dos maiores desafios enfrentados na área atualmente. Em 2022, eles financiaram a equipe eDyNAmiC — um consórcio internacional e multidisciplinar de especialistas em câncer, pesquisa clínica, biologia evolutiva, ciência da computação e matemática — para decifrar o papel do ecDNA e identificar maneiras de atacá-lo. O estudo atual marca um avanço importante no trabalho da equipe eDyNAmiC.
Desenterrando o passado de um tumor
No novo estudo, a equipe eDyNAmiC e seus colaboradores integraram dados genômicos e de imagem de pacientes com glioblastoma com modelagem computacional avançada da evolução dos ecDNAs no espaço e no tempo.
“Estudamos os tumores da mesma forma que um arqueólogo faria. Em vez de coletar uma única amostra, nós escavamos múltiplos locais ao redor do tumor, permitindo-nos construir modelos computacionais que descrevem como evoluíram. Simulamos milhões de cenários diferentes para reconstruir como os primeiros ecDNAs surgiram, se espalharam e impulsionaram a agressividade do tumor, proporcionando uma visão mais clara das origens e progressão do tumor,” explica o autor sênior Dr. Benjamin Werner, líder de grupo no Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London.
A análise revelou que a maioria dos anéis de ecDNA continha EGFR, um potente gene que induz câncer. O ecDNA de EGFR apareceu cedo na evolução do câncer — mesmo antes da formação do tumor em alguns pacientes. Ele também frequentemente adquiriu mudanças adicionais, como a variante EGFRvIII, que tornaram o câncer mais agressivo e resistente às terapias.
Uma janela de oportunidade
“Esses mecanismos sutis mostram que pode haver uma janela de oportunidade para detectar e tratar a doença entre a primeira aparição do ecDNA de EGFR e o surgimento dessas variantes mais agressivas,” sugere Dr. Magnus Haughey, um pesquisador de pós-doutorado no grupo do Dr. Werner e um dos autores principais do artigo. “Se os cientistas conseguirem desenvolver um teste confiável para detectar o ecDNA de EGFR nas fases iniciais — por exemplo, através de um exame de sangue — isso poderia permitir que intervissem antes que a doença se tornasse mais difícil de tratar.”
O estudo confirmou que o ecDNA pode carregar mais de um gene cancerígeno ao mesmo tempo, cada um dos quais pode moldar de maneira única como os tumores evoluem e respondem ao tratamento. Isso ressalta o valor potencial de personalizar tratamentos com base no perfil de ecDNA de um tumor.
No entanto, muitos mistérios permanecem. Os pesquisadores agora planejam estudar como diferentes tratamentos afetam o número e os tipos de ecDNA no glioblastoma. A equipe eDyNAmiC continuará a investigar o papel dos ecDNAs em uma variedade de tipos de câncer para descobrir mais oportunidades para diagnosticar cânceres mais cedo, monitorar seu progresso de forma mais precisa e desenhar tratamentos mais inteligentes.
Charlie Swanton, Diretor Clínico Adjunto e chefe do Laboratório de Evolução do Câncer e Instabilidade Genômica no The Francis Crick Institute e clínico-chefe do Cancer Research UK, afirma:
“Esses achados sugerem que o ecDNA não é apenas um passageiro no glioblastoma, mas um motor inicial e poderoso da doença. Ao rastrear quando e como o ecDNA surge, abrimos a possibilidade de detectar o glioblastoma muito mais cedo e intervir antes que se torne tão agressivo e resistente à terapia. Espero que isso possa impulsionar uma nova era em como diagnosticamos, acompanhamos e tratamos esse câncer devastador.”
Paul Mischel, MD, Professor Fundador da Fortinet e professor e vice-presidente de pesquisa no departamento de patologia da Stanford Medicine, diz:
“Esses achados revelam um novo e importante insight sobre o papel do ecDNA no desenvolvimento e na progressão do tumor. Trabalhos anteriores de nossa equipe colaborativa e de outros pesquisadores mostraram que o ecDNA pode surgir cedo no desenvolvimento do tumor, incluindo na fase de displasia de alto grau, e também pode surgir mais tarde para impulsionar a progressão do tumor e a resistência ao tratamento. Os achados aqui mostram que, no glioblastoma, há um evento inicial impulsionado pelo ecDNA que poderia potencialmente ser mais acionável, levantando a possibilidade de que o glioblastoma seja outro câncer para o qual a detecção e intervenção mais precoces com base no ecDNA possam ser possíveis.”
O diretor do Cancer Grand Challenges, Dr. David Scott, afirma:
“Este estudo exemplifica a ciência ousada e inovadora que o Cancer Grand Challenges foi criado para apoiar. Ao desvendar a história evolutiva do ecDNA no glioblastoma, a equipe eDyNAmiC não apenas aprofunda nossa compreensão de um dos cânceres mais devastadores, mas também ilumina novos caminhos para a detecção e tratamento mais precoces. É um poderoso lembrete de que, quando reunimos disciplinas diversas e talentos globais, podemos começar a resolver os problemas mais difíceis enfrentados pela pesquisa em câncer.”
