Um medicamento experimental desenvolvido na Universidade Northwestern demonstrou mais promessas como uma intervenção precoce para a doença de Alzheimer.
Em um novo estudo, cientistas da Northwestern identificaram uma subespécie altamente tóxica de oligômeros de beta-amiloide – grupos tóxicos de péptidos – que parecem impulsionar várias das mudanças iniciais no cérebro, incluindo disfunção neuronal, inflamação e ativação de células imunológicas.
O medicamento experimental, um composto de pequenas moléculas chamado NU-9, diminuiu essa subespécie tóxica de oligômeros de beta-amiloide e reduziu drasticamente os danos que causa em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer. Ao abordar essas mudanças no início da doença de Alzheimer, os pesquisadores estão esperançosos de que o NU-9 possa potencialmente prevenir ou retardar significativamente a cascata de eventos tóxicos que acabam destruindo neurônios.
As descobertas apontam para uma nova estratégia potencial para abordar a doença em seus estágios iniciais – antes que a declínio cognitivo e outros sintomas debilitantes se estabeleçam.
O estudo será publicado em 18 de dezembro na revista Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.
“A doença de Alzheimer começa décadas antes de seus sintomas aparecerem, com eventos iniciais como a acumulação de oligômeros de beta-amiloide tóxicos dentro dos neurônios e células gliais se tornando reativas muito antes da perda de memória se tornar aparente”, disse Daniel Kranz, autor principal do estudo na Northwestern. “Quando os sintomas emergem, a patologia subjacente já está avançada. Isso é provavelmente uma das principais razões pelas quais muitos ensaios clínicos falharam. Eles começam muito tarde. Em nosso estudo, administramos o NU-9 antes do início dos sintomas, modelando essa janela precoce e pré-sintomática.”
Kranz é um recente graduado de Ph.D. no programa Interdisciplinary Biological Sciences (IBiS) da Weinberg College of Arts and Sciences da Northwestern, onde é orientado pelo autor correspondente William Klein. Klein, especialista em doença de Alzheimer, é professor de neurobiologia na Weinberg e cofundador da Acumen Pharmaceuticals, que desenvolveu um anticorpo monoclonal terapêutico atualmente em ensaios clínicos que visa a subespécie de oligômeros de beta-amiloide identificada no estudo. Richard Silverman, um coautor importante do estudo, inventou o NU-9. Silverman, que anteriormente inventou o pregabalina (Lyrica) para tratar fibromialgia, dor neuropática e epilepsia, é o professor Patrick G. Ryan/Aon no Departamento de Química da Weinberg e fundador da Akava Therapeutics, uma empresa startup que comercializa o NU-9 (agora chamado AKV9).
A promessa do NU-9
Concebido há cerca de 15 anos, o NU-9 surgiu como parte do esforço multi-anual de Silverman para descobrir um composto de pequenas moléculas que pudesse prevenir o acúmulo de agregados proteicos tóxicos em doenças neurodegenerativas. Em 2021, o NU-9 demonstrou eficácia em modelos animais de esclerose lateral amiotrófica (ELA), limpando as proteínas tóxicas SOD1 e TDP-43 e restaurando a saúde dos neurônios motores superiores. Em 2024, recebeu autorização da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA para iniciar ensaios clínicos em humanos para a ELA.
No início deste ano, Silverman, Klein e Kranz demonstraram que o NU-9 também podia tratar eficazmente a doença de Alzheimer. No estudo anterior, o NU-9 mostrou que poderia eliminar oligômeros de beta-amiloide tóxicos em células cerebrais cultivadas em laboratório, da hipocampo, uma região crítica para aprendizado e memória.
“Em ambas as doenças, ELA e Alzheimer, as células sofrem com o acúmulo de proteínas tóxicas”, disse Klein. “As células têm um mecanismo para se livrar dessas proteínas, mas ele se danifica em doenças degenerativas como ELA e Alzheimer. O NU-9 está resgatando a via que salva a célula.”
Intervenção precoce
Para investigar ainda mais o potencial do medicamento no tratamento da doença de Alzheimer, a equipe quis avaliar sua eficácia em interromper os primeiros danos. No novo estudo, os pesquisadores administraram NU-9 a um modelo de camundongo pré-sintomático da doença de Alzheimer. Os camundongos receberam uma dose oral diária por 60 dias.
Os resultados foram impressionantes. O NU-9 reduziu significativamente a astrocitose reativa precoce, uma reação inflamatória que normalmente começa muito antes dos sintomas aparecerem. O número de oligômeros de beta-amiloide tóxicos ligados a astrócitos (células cerebrais em forma de estrela que protegem os neurônios e controlam a inflamação) também despencou. E uma forma anormal da proteína TDP-43 – um marco de doenças neurodegenerativas que está ligado a déficits cognitivos – diminuiu drasticamente.
“Esses resultados são impressionantes”, disse Klein. “O NU-9 teve um efeito excepcional na astrocitose reativa, que é a essência da neuroinflamação e ligada ao estágio inicial da doença.”
As melhorias se estenderam por múltiplas regiões do cérebro, indicando que o NU-9 tem um efeito anti-inflamatório abrangente no cérebro.
Um culpado oculto
Enquanto investigava os efeitos do NU-9 no modelo de camundongo pré-sintomático, a equipe de pesquisa encontrou um culpado inesperado. Por décadas, os cientistas consideraram os oligômeros de beta-amiloide como mais tóxicos do que os fibrilos maiores de beta-amiloide que formam placas, que aparecem mais tarde na doença de Alzheimer. Mas nem todos os oligômeros de beta-amiloide são iguais. Os cientistas da Northwestern descobriram uma subespécie problemático unica.
“Identificamos uma subespécie distinta de oligômeros de beta-amiloide que aparece dentro dos neurônios e na superfície de astrócitos reativos próximos muito cedo na doença”, disse Kranz. “Ela potencialmente atua como um instigador da patologia precoce do Alzheimer.”
Chamado ACU193+ porque é detectado pelo anticorpo ACU193, a subespécie aparece cedo dentro de neurônios estressados, encontraram os cientistas. Depois, esses oligômeros parecem migrar para as superfícies dos astrócitos próximos. Quando oligômeros ACU193+ se ligam a astrócitos, eles podem desencadear uma cascata de inflamação que se espalha pelo cérebro, muito antes da perda de memória começar.
Uma potencial profilaxia
O NU-9 visou e reduziu drasticamente essa subespécie, sugerindo que o medicamento pode ser especialmente valioso nos estágios mais iniciais da doença de Alzheimer, quando a intervenção é mais eficaz. Ao reduzir essa subespécie, o NU-9 pode potencialmente impedir a ativação de astrócitos.
Embora sirvam como os primeiros respondentes do cérebro, os astrócitos tornam-se destrutivos quando forçados a um estado reativo. Esse comportamento destrutivo danifica sinapses, libera moléculas inflamatórias e acelera a neurodegeneração. Parar esse processo pode ser uma das maneiras mais poderosas de retardar a progressão da doença de Alzheimer.
Kranz e Silverman compararam a estratégia a abordagens de intervenção precoce para prevenir câncer e doenças cardíacas.
“A maioria das pessoas está acostumada a monitorar seus níveis de colesterol”, disse Silverman. “Se você tem colesterol alto, não significa que você terá um ataque cardíaco em breve. Mas é hora de tomar medicamentos para baixar seus níveis de colesterol para prevenir esse ataque cardíaco que pode acontecer no futuro. O NU-9 poderia desempenhar um papel semelhante. Se alguém tiver um biomarcador sinalizando a doença de Alzheimer, então poderá começar a tomar NU-9 antes que os sintomas apareçam.”
“Atualmente, existem alguns testes sanguíneos de diagnóstico precoce para a doença de Alzheimer em desenvolvimento”, acrescentou Klein. “A promessa de melhores diagnósticos precoces – combinada com um medicamento que poderia interromper a doença em seu caminho – é o objetivo.”
Atualmente, a equipe está testando o NU-9 em modelos adicionais de doença de Alzheimer, incluindo um modelo animal da doença de início tardio que reflete melhor o envelhecimento humano típico. Os pesquisadores também planejam acompanhar os animais por um período mais longo para determinar se os sintomas se desenvolvem em animais tratados e pretendem examinar como a intervenção precoce com NU-9 afeta a memória e a saúde dos neurônios ao longo do tempo.
O estudo, “Identificação de uma subespécie de oligômeros de beta-amiloide associada a glia e o resgate da astrocitose reativa pelo inibidor NU-9,” foi apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde (grant AG061708).
