Para este estudo, os pesquisadores do OSUCCC – James buscaram responder a uma pergunta antiga: por que as células T, que são cruciais para combater infecções e reconhecer câncer, às vezes se tornam “exaustas” e perdem sua eficácia?

Neste extenso estudo pré-clínico, os pesquisadores revelaram uma vulnerabilidade oculta nas células T exaustas: elas são sobrecarregadas por proteínas mal dobradas que ativam uma via de estresse anteriormente não reconhecida, agora chamada de TexPSR (resposta ao estresse proteotóxico na exaustão das células T).

Diferentemente das respostas ao estresse comuns que desaceleram a produção de proteínas para ajudar as células a recuperarem o equilíbrio, o TexPSR impulsiona a síntese de proteínas ao extremo. O resultado é uma acumulação constante de proteínas mal dobradas, grânulos de estresse e agregados tóxicos ¾ semelhante às placas de amiloide observadas na doença de Alzheimer. Essa sobrecarga envenena as células T, comprometendo sua capacidade de atacar os tumores.

Nature Reviews Immunology, um importante periódico de opinião na área, descreveu esse fenômeno como um “choque proteotóxico”. Notavelmente, quando os pesquisadores bloquearam os principais fatores do TexPSR em modelos pré-clínicos, as células T exaustas recuperaram sua função e a imunoterapia contra o câncer se tornou significativamente mais eficaz.

“A exaustão das células T é o maior obstáculo para a imunoterapia contra o câncer. Os resultados de nosso estudo apresentam uma resposta surpreendente e empolgante para esse problema fundamental e podem ser críticos para melhorar os futuros avanços científicos no campo das terapias medicamentosas contra o câncer, visando aproveitar o sistema imunológico”, disse Zihai Li, MD, PhD, autor sênior do estudo e diretor fundador do Pelotonia Institute for Immuno-oncology (PIIO) no OSUCCC – James.

Li, que também atua como Vice-Diretor de Pesquisa Translacional no OSUCCC – James e ocupa a Cátedra Klotz Memorial em Pesquisa do Câncer, estuda a ligação entre o dobramento de proteínas e a imunidade há mais de três décadas. Ele enfatizou: “Pesquisadores em todo o mundo estão enfrentando a exaustão das células T por meio do estudo da genética, epigenética, metabolismo e outros fatores, mas o papel do controle da qualidade das proteínas tem sido amplamente negligenciado – até agora.”

A equipe de pesquisa do câncer da Ohio State também descobriu que altos níveis de TexPSR em células T de pacientes com câncer estavam associados a respostas clínicas ruins à imunoterapia. Isso sugere que mirar no TexPSR pode ser uma nova maneira de melhorar o tratamento do câncer nas clínicas.

“Quando as células T se tornam exaustas, elas continuam criando armas moleculares, mas então destroem as armas antes que elas possam cumprir seu papel”, disse Yi Wang, primeiro autor e estudante de doutorado no laboratório de Li.

As descobertas da equipe revelam que esse ciclo autossustentável de estresse proteico é um dos principais motores da exaustão das células T, desativando, em última análise, a função dessas células imunológicas. Notavelmente, o mecanismo foi validado em múltiplos modelos de câncer pré-clínicos e clínicos – incluindo câncer de pulmão, bexiga, fígado e leucemia – destacando sua ampla relevância em diversos tipos de câncer.

Li e seus colegas relatam suas descobertas na edição mais recente da Nature.